公衛執業醫師考點:病理性自身免疫發生機制
目前認爲上述誘因導致自身免疫的形成是通過多種機制而實現的。不同情況下由不同機制起主要作用,有時也可能由幾種機制同時或先後起作用。
一、禁忌株突變
通過體細胞突變可能產生被Burnet稱爲禁忌的細胞株。使在正常情況下已遭克隆清除的自身反應性T.B細胞再現。
二、T、B細胞活化信號的出現
正常人體內存在一些自身反應性T.B細胞克隆,因缺乏足夠的激活信號而處於無應答狀態(失活或靜止狀態)。一旦獲得足夠的激活信號,便可產生正相應答。
現有實驗證明,在某些自身免疫病中受累器官細胞表面,或是出現了原先不表達的DR/I-A抗原,或是DR/IA的抗原較原先表達增多。病毒感染導致自身免疫病的可能機制是通過機體釋放的淋巴因子,如IFN-r和IL-1等。使得原先不表達MHC-Ⅱ類抗原的組織細胞出現DR/I-A抗原。同種免疫可以誘導出自身免疫,可能亦與此機制有關。例如造成GVH病動物體內角質細胞表面表達I-A抗原,I-A陽性T細胞增加。這些質和量改變的MHCⅡ類抗原可激發自身免疫反應。實驗證明,注射抗H-21區抗原的抗體可預防或減弱小鼠實驗性重症肌無力、腦脊髓和Ⅱ型膠原性關節炎等。
三、B細胞被多克隆激活
在T細胞處於耐受的情況下,用B細胞多克隆激活劑直接刺激B細胞,可導致自身抗體的產生。例如,給小鼠注射LPS與自身抗原並用,則可導致特異性自身抗體生成。甲狀腺球蛋白與LPS合用可誘發抗甲狀腺球蛋白特異抗體。
四、TH細胞旁路激活
此學說的基本觀點是機體對某些自身抗原的耐受性僅是由於T細胞處於耐受狀態,使B細胞缺少輔助信號而不能有效地活化。一旦通過旁路機制獲取T細胞輔助信號,B細胞即可活化,產生自身抗體
佐劑、病毒、細胞產物、以及某些藥物具有非特異地激活T、B細胞的作用(多克隆激活),它們誘發自身免疫的機制可能就是通過替代因子的旁路作用,繞過耐受的T細胞,使B細胞活化。
T細胞旁路機制不但可誘導自身抗體生成,也能引起細胞介導的自身免疫性損傷,如實驗性變態反應性腦脊髓炎。甲狀腺炎等。
五、自身反應克隆脫抑制
TS細胞能抑制自身反應細胞的激活,TS細胞數量或功能降低,TH和(或)TCS細胞數量增多或活躍,使自身反應細胞發生脫抑制而功能亢進,都可導致自身免疫的發生。
早期系統的實驗資料曾對SLE樣綜合徵自發品系NZB及NAB/NZW小鼠自出生後逐月進行免疫功能檢測。從時間順看,這種動物體內最早出現的是T細胞調節功能紊亂,約在出生後1個月,動物血清中胸腺激素活性下降,TS細胞功能減退。T細胞對誘導免疫耐受呈抵抗,然後再出現B細胞功能亢進。接近3月齡時,血清中才出現抗核抗體、抗淋巴細胞表面抗體及其他抗血細胞抗體等多種自身抗體。
受動物實驗啓示,臨牀免疫工作者測定各種自身免疫病患者外周血T細胞亞羣變化,也發現類似變化。應用抗T細胞分化抗原單克隆抗體測定時,發現SLE和類風溼關節炎患者在病性活動期,TS細胞比例下降,用Con A在體外刺激病人淋巴細胞不誘發非特異的TS細胞。
六、獨特型網絡激活
獨特型-抗獨特型的相互作用極爲複雜。在不同的`條件下,對自身免疫產生不同的調節作用,有時抑制(自身耐受),有時增強。外來或體自身抗原均可通過此網絡活化而造成自身免疫。根據獨特型網絡的基本理論,有以下幾種可能性:
1.針對抗原(細菌、病毒、激素等)所產生的抗體,具有與自身細胞膜抗原相似或相同的決定簇,故其所激發的抗獨特型抗體能與自身細胞表面抗原結事(圖16-3a)。已有實驗證據揭示這種可能性的存在,如小鼠注射胰島素後所產生的抗體能進一步誘發生成抗獨特型抗體。這種抗體不僅能與激發抗體結合,也能與胰島素受體結合,造成胰島素抵抗型糖尿病。
2.抗微生物抗體本身可能就是一種抗自身抗體的抗獨特型抗體,它能激活具有獨特表位的自身的反應性B細胞。
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