甲狀腺功能亢進症(甲亢)是一個古老的疾病，人們對甲亢的危害有一個漸進式的認識過程。自 1883 年 Wamer 發現 Graves 病累及患者的眼部，在其後的近 100 年中，學者們逐步發現 Graves 病對精神神經系統、心血管系統、皮膚、血液系統、肝臟均有嚴重傷害。這些認識促使學者們不斷探索更好更安全的治療方法。下面是yjbys小編爲大家帶來的抗甲狀腺藥物不良反應，歡迎閱讀。
衆所周知，甲亢的治療主要有 3 種方法，即手術治療、核素治療和藥物治療。1908 年文獻中提到了手術治療 Graves 病可能引起甲狀腺危象從而導致死亡。1957 和 1967 年分別有文獻報道甲亢患者採用放射碘治療後，可能出現血液系統和骨髓系統損傷。這些都使得臨牀醫生警惕手術和核素治療的不良反應，並加以防範。
抗甲狀腺藥物(ATD)已經經歷了 60 年的歷程，目前仍然是治療甲狀腺功能亢進症，尤其是治療 Graves 病的主要手段。ATD 治療由於其療程長，不良反應多而備受學者們關注。在 20 世紀 40~70 年代間，學者們發現了甲巰咪唑類和硫脲類藥物均可能引起白細胞減少或粒細胞缺乏、肝功能損傷、血管炎和致畸等不良反應 / 事件。與此同時，爲更好地指導臨牀用藥選擇，學者們進行了系列的研究比較兩個藥物在安全性上的區別。
ATD 常用藥物爲丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)。總的來說，ATD 治療是安全有效的，但其臨牀不良反應亦較常見，一般程度較輕，如能及時停用 ATD 則能夠自行恢復。但 ATD 治療中亦可出現少見、嚴重的副作用，可能存在潛在致命的危險，故需引起臨牀醫生的重視。近年來一些報道和綜述研究對有關 ATD 的副作用有了更新的闡述，使我們對於 ATD 的不良反應有了新的認識，從而更好地指導我們的臨牀實踐。
一、肝臟的毒性作用
ATD 引起的肝損害並不少見，但一般程度較輕，停用 ATD 後多能自行恢復。MMI 引起的肝損害多與藥物劑量相關，而 PTU 則與劑量無明顯相關關係肝損害可發生在服藥的任何階段，多見於用藥後 3 個月內，最早可在服藥 1 天內發生，最長者在 1 年後發生。可發生於任何年齡段，女性多見。
ATD 引起致命性肝損傷或肝衰竭極少見，但確實在治療中具有潛在致命性的嚴重不良反應，其肝毒性發生率顯著高於 MMI。PTU 誘發的肝炎或肝衰竭沒有劑量依賴關係，平均劑量爲 426 mg/d，平均治療時間爲 3.6 個月。其病因尚不清楚，可能與機體的異質性反應有關。目前認爲，藥物在肝臟進行生物轉換的過程中形成代謝活性物質，並同各種肝臟蛋白質結合，然後與半抗原修飾的蛋白髮生免疫反應，造成肝臟損害。在 PTU 引起的肝炎，有證據證實免疫異常的存在，主要通過淋巴細胞對 PTU 的敏感性，亦可有自身抗體包括抗核抗體(ANA)陽性以及抗平滑肌抗體和抗線粒體抗體陽性。免疫反應的另一個特性是再次接觸同一藥物時會復發，而且發展更爲快速。目前尚不知道肝臟靶抗原蛋白的性質以及發生肝炎的危險因素，但是，較爲明確的是肝臟損害是繼發性損傷，易感因素也不明確，可能像其他藥物一樣，藥物代謝的基因變異及免疫反應起關鍵作用，但由於抗甲狀腺藥物引起的肝臟損害極少見，還沒有相關數據。臨牀上，患者表現有肝炎的症狀和體徵：周身不適、厭食、右上腹痛和黃疸，一些患者還有皮疹、發熱和粒細胞缺乏症或者粒細胞減少症。實驗室檢查和肝細胞損傷相一致，轉氨酶、膽紅素和鹼性磷酸酶顯著增高。肝臟活檢顯示肝細胞損傷，散在的或大片的壞死。有些病例伴有膽汁淤積和膽小管內阻塞。動物實驗發現，PTU 抑制鼠肝細胞色素 P450 的生成，可能形成 PTU 活性代謝產物與內質網的大分子相互作用，引起肝細胞壞死。但目前尚未確定 PTU 或他巴唑的直接肝毒性的代謝產物。
他巴唑與 PTU 引起的潛在的致命性肝細胞損害顯著不同，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，到目前爲止還沒有致命性肝炎、肝衰竭的文獻報道。
藥物性肝損害的診斷通常採用排除法，用藥與肝損害的時序性進行診斷。亞臨牀肝損害時患者多無相應症狀，僅有肝功能輕度異常，持續時間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續治療，或加用保肝治療，但要密切觀察肝功能情況。如果肝損害顯著，則立即停藥。停藥後多數患者肝功能可以恢復。顯著肝損害發生率低，約爲 0.5%~l%，患者常有相應症狀，如厭食、噁心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等，實驗室檢查肝功能持續明顯異常，多爲進行性加重，需要立即停藥並保肝治療。少數患者可能由於停藥太晚或肝損害過重，停藥後病情仍持續進展，最終死於肝衰竭。
二、對血液系統的毒性作用
ATD 可以導致對血液系統的損傷和毒性作用，包括白細胞減少、貧血、血小板減少，嚴重時出現粒細胞缺乏甚至骨髓嚴重抑制，從而導致再生障礙性貧血，危及生命。其機制尚未完全明確，目前認爲主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機制有關。引起藥物免疫性副作用的原因不甚清楚，可能與 Graves 病患者本身內在的免疫缺陷有關。其次，ATD 及其代謝產物可作爲半抗原，誘發機體產生自身抗體。實際上，出現 ATD 免疫性副作用的患者體內可檢出胰島素抗體、抗中性粒細胞抗體、抗粒細胞祖細胞抗體及抗胰高糖索抗體等。另外，PTU 的代謝產物可競爭 ATP 而抑制 DNA 合成。這種代謝產物一旦整合入 DNA 分子，則可引起免疫調節功能異常，產生免疫副作用。個體藥物代謝酶的遺傳缺陷可能是部分患者易發免疫性副作用的原因。
粒細胞缺乏(外周血中性粒細胞絕對計數 <0.5×109/L)發生率約爲 0.3%~0.6%，通常發生在 ATD 最初大劑量治療的 2~3 個月內或再次用藥的 1~2 個月內，但也可發生在服藥的任何時間。有人提倡定期監測白細胞，若白細胞少於 2.5×109/L，中性粒細胞少於 1.0x 109/L 應考慮停藥，如果中性粒細胞在 1.0~1.5×109/L 之間，則需要非常嚴密的觀察。此外，需提醒患者在用藥過程中如果出現咽痛、發熱、全身不適等症狀應迅速到醫院檢查。值得注意的是，有些患者初次使用 ATD 沒有影響白細胞數量，但甲亢復發再次用藥時，可以出現粒細胞缺乏。一旦發生粒細胞缺乏應立即停用抗甲狀腺藥物，並禁止使用其他抗甲狀腺藥物，採取消毒隔離措施，使用廣譜抗生素。與此同時，需要給予糖皮質激素治療，這對大部分患者有明確療效。必要時，可皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重組人粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子(rhGMcsF)，劑量 2~10ug·kg-1·d-1，白細胞恢復正常後即停用。後一治療措施可以單獨或者與糖皮質激素聯合使用。
值得注意的事，有些 ATD 誘發的粒細胞缺乏者可能並非緣於自身免疫，而與 ATD 的`毒性有關，屬於劑量依賴性的不良反應，患者出現骨髓抑制現象，這部分患者對糖皮質激素和集落刺激因子治療的反應較慢，往往需要更長的時間纔可以將白細胞升到正常水平。
MMI 和 PTU 治療 Graves 病的對照研究中，PTU 發生的白細胞減少事件顯著高於 MMI。有報道指出，MMI 的副作用與劑量有關，而 PTU 則沒有明顯的劑量相關性。
三、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性肺小血管炎
PTU 可誘導產生 ANCA，多數患者無臨牀表現，僅部分呈 ANCA 相關性小血管炎，有多系統受累表現，如發熱、肌肉關節疼痛及肺和腎損害，多見於中青年女性。大部分患者經停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療後症狀很快緩解，預後良好。極少數患者可發展爲腎功能衰竭。故使用 PTU 前，應檢查尿常規，有條件者可常規檢查 ANCA 抗體。
國外報道初發未治療甲亢患者 ANCA 陽性率較低，服用 PTU 治療過程中 25% 出現 ANCA 陽性。國內郭曉惠等報道 66 例服 PTU 中 ANCA 陽性爲 14 例(22.6%)，服他巴唑組 77 例無一例 ANCA 陽性。小血管炎主要以腎臟受累多見(新月體性腎炎)，導致嚴重蛋白尿和進行性腎功能損害。其他表現有發熱、皮疹、關節肌肉疼痛、貧血、咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭。觀察到的病例中血管炎發生於服藥各個時期，且非劑量依賴性。目前認爲，PTU 引起的 ANCA 相關小血管炎是多克隆免疫反應引起的自身免疫性疾病。目前已知的 PTU-ANCA 的靶抗原包括：髓過氧化物酶(肝 O)、蛋白酶 3(PR3)、乳鐵蛋白(LF)、人彈力蛋白酶(HLE)、殺菌 / 通透性增高蛋白(BPI)。在 ANCA 相關性血管炎中，中性粒細胞可介導血管內皮細胞損傷。其一爲 ANCA 可激活中性粒細胞，使其釋放細胞質中的蛋白酶造成內皮損傷，另可介導自由基產生而損傷血管內皮。再者中性粒細胞胞漿中蛋白酶均具有直接的細胞毒性作用，可誘使多種細胞損傷、壞死或凋亡。
藥物引起小血管炎的臨牀診斷：(1)非特異症狀：發熱、乏力及體重下降等;(2)關節痛、肌肉痛;(3)皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍;(4)五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎;(5)單神經炎。當應用抗甲狀腺藥物(PTU/MMI)後新出現以上臨牀表現 5 條中的任意 3 條;或僅累及肺臟表現爲咯血、呼吸衰竭;或僅累及腎臟表現爲血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現 ANcA 相關小血管炎的臨牀表現。
四、低血糖症
ATD 可引起低血糖症，又稱胰島素自身免疫綜合徵(IAs)。本病由日本學者 Harital 在 1970 年首次報道。其臨牀特徵爲自發性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體(IAA)。多見於使用 MMI 者。其發生機制目前認爲與遺傳免疫缺陷有關。
有研究發現 13 例甲亢應用 MMl 後發生 IAs 的患者有一個特殊的等位基因 HLA—BW62/Cw4/DR4。MMI 的化學結構含有 SH 基，可與胰島素的 S—S 鍵結合，改變其空問結構，觸發自身免疫反應，產生大量 IAA。血中大量 IAA 與胰島素結合後，通過某種機制又重新解離，與抗體結合的胰島素大量釋放導致低血糖的發生。在 IAS 發生後，停用 MMI 後數月內該綜合徵消失，必要時可加用糖皮質激素。
五、肌肉損傷
有報道患者使用 ATD 治療期間漸次出現不同程度的肌肉、關節疼痛及肌酸磷酸激酶(cPK)增高，重者可出現肌肉痙攣抽搐，多見於使用 PTu 患者。肌痛多見於四肢肌羣，血清 cPK 增高，多數爲正常值 2 倍左右。予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮痛消炎藥對症治療多不能奏效。其機制尚不明，可能與 ATD 抑制甲狀腺激素合成，甲狀腺激素水平下降過快有關。雖 FT3、FT4 正常，但肌肉組織中甲狀腺激素的急劇減少可引起骨骼肌中 cPK 逸出，同時可伴有肌肉疼痛或痙攣。另外，藥物對肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是參與肌肉損傷的因素。
發生肌肉損傷者可予 ATD 減量，並加用甲狀腺素製劑，並輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶 A 等治療，症狀可逐漸緩解並消失，CPK 可恢復正常。
六、經典的變態反應性副作用
ATD 引起變態反應性副作用可表現爲皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關。
七、消化道反應
患者使用 ATD 後部分可出現胃腸不適、輕度腹痛，極少數出現口腔異味、味覺減退等現象。
八、其他不良作用
ATD 其他少見的副作用有脫髮、先天性表皮發育不良、甲狀腺腫大、皮膚不良反應、高丙種球蛋白血癥、動脈周圍炎、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤等，極少部分患者可出現低凝血酶原血癥或多動脈炎等。
九、PTU 與 MMI 不良反應的區別
一直以來，人們一直在研究 PTU 和 MMI 所致不良反應的異同，晚近的資料對這兩個藥物的安全性的比較有了一些較爲明確和公認的結論。首先，MMI 的不良反應顯著低於 PTU，而且，前者的不良反應大多具有劑量依賴性的特徵，而 PTU 的不良反應與藥物的劑量無顯著相關。Cooper 於 1999 年發表的研究結果表明，Graves 病患者採用 PTU 治療不良事件發生率顯著高與 MMI(PTU300mg：51.9%;MMI 15 mg：13.9%;MMl30 mg：30.0%)。
20 世紀 80 年代，針對這兩個藥物的肝毒性的比較開展了大量研究，均表明刑的肝毒性發生率顯著高於 MMI。20lO 年美國食品藥品監督管理局(FDA)基於 1969 年至 2009 年間報告的重度肝損害病例數，得出以下結論：“與 MMI 相比，PTU 肝毒性更強。醫務人員應該對新確診的患者謹慎選擇初始治療藥物，如選擇 PTU 進行治療，應密切觀察患者肝損害的症狀和體徵，尤其是在用藥的前 6 個月。”並對 PTU 肝損害增加了黑框警告：“成人或兒科患者應用 PTU 可能增加嚴重肝損害風險，包括導致急性肝功能衰竭甚至死亡。”鑑於此，目前規定，患者應儘量首選 MMI，兒童、青少年患者尤然。至此，兩種藥物在肝毒性損害方面的比較塵埃落定。
2007 年，日本學者 Nakarnura 發表其研究數據，證實 PTU 發生的白細胞減少事件顯著高於 MMI。1984 年的一篇綜述回顧了既往抗甲狀腺藥物治療過程中報告的血管炎和狼瘡樣綜合徵，發現 PTU 相關的發生率高於 MMI。而且，如前所述，PTU 的 ANcA 陽性發生率顯著高於 MMI 這一觀點經 2004 年北大醫院高瑩副教授的文章在中國人中亦得到證實。針對皮膚不良反應的比較，研究發現 PTU 300 mg 發生的斑疹 / 蕁麻疹事件與 MMI30 mg 組相似，但是顯著高於 MMI 15 mg，這主要歸因於 MMI 的不良反應爲劑量相關。
十、ATD 與妊娠、哺乳
MMI 不與血漿蛋白結合，屬脂溶性藥物，可以自由通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁中。相反，PTU 與血漿蛋白結合率高，且在生理 PH 下可以離子化，一般不通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁，這些特性決定了 PTU 可以在孕婦和哺乳的女性中使用。
有研究報道，妊娠期使用 MMI 可能導致兒童智力功能減退，另外，MMI 還與可能發生的皮膚髮育不全、食管或肛門閉鎖和鼻後孔閉鎖相關。但是，這些副作用發生率極低。因此，MMI 並非孕婦所絕對禁忌，可以作爲治療妊娠合併 Graves 病的二線用藥。此外，也有關於 PTU 引起肛門閉鎖的個案報道。
因而我們推薦，妊娠患者使用 ATD 以 PTU 爲首選，次選 MMI。一般而言，PTU 在 150mg/d 以下對胎兒比較安全，劑量在 200 mg 以上則有可能導致胎兒甲減與甲狀腺腫大。
MMI 的乳汁排泌量是 PTU 的 4~7 倍，所以，哺乳期治療甲亢，PTU 應當作爲首選，並需監測嬰兒的甲狀腺功能。
最新亦有文獻報道認爲，使用 20 mg/d 以下劑量的 MMI 不會影響嬰兒的甲狀腺功能，故哺乳期使用 MMI 也是安全的，但同樣需定期監測嬰兒的甲狀腺功能。
十一、ATD 在兒童中的使用
長期以來，ATD 一直是兒童期甲亢的一線用藥，甚至很多兒童長期接受 ATD 治療。兒童使用 ATD 治療甲亢的療程需要更長，停藥後的複發率高於成人。實踐證實，MMI 在兒童中的使用較 PTU 更爲安全，故兒童 Graves 病的治療宜首選 MMI。
在 ATD 治療兒童甲亢的臨牀過程中，由 PTU 引起的不良事件包括皮疹、白細胞減少、關節炎、脈管炎、肝損傷以及死亡等發生率顯著高於 MMI，且 PTU 的肝毒性更強，甚至引起嚴重的中毒性肝炎與肝衰竭，且與劑量無關。此外，有三例報道兒童由於服用 PTU 而引起脈管炎並導致腎衰竭。而 MMI 引起的不良反應則要少得多，且程度較輕，一般與劑量相關，未有肝衰竭的報道。
因此，目前認爲，PTU 不應作爲兒童甲亢的一線用藥，除非某些特殊情況，如 MMI 過敏、患者手術前準備或甲亢妊娠期可以使用 PTU。目前正在使用 PTU 的患兒應當建議停止使用，以防發生藥物性肝衰竭。如果患者使用 MMI 有毒性反應，且無手術及碘治療適應症，而藥物治療爲必須時，則可以考慮短期應用 PTU。但這種情況下，必須事先告知患兒及其家長使用 PTU 可能存在肝功能損傷甚至肝衰竭的風險。如果患兒在應用 PTU 過程中出現疲乏、噁心、頭暈、發燒等現象，應立即停止使用 PTU，並檢查血細胞計數，肝功能等。
鑑於目前國內尚無關於兒童使用 PTU 發生肝功能衰竭的報道，加之大部分中國醫生習慣於使用這類藥物，故一些專家依然提倡兒童甲亢患者首選 PTU。但是，我國沒有完善的藥物不良反應監測和報告體系，更缺乏系統的前瞻性研究，因此，我們認爲，中國宜遵循國際指南原則，對兒童甲亢以 MMI 爲首選
