本講座爲北京協和醫院婦產科邊旭明教授在2009年12月25日婦產科高峯論壇暨中國婦產科網成立10週年上所做的孕期甲狀腺功能篩查意義的專題講座。
一、 各位同道大家下午好。今天我用下午的時間給大家用簡短的時間接着雅培公司介紹的它們新的關於孕期產前甲狀腺功能篩查的這樣一個思路，講一講孕期甲狀腺功能異常的意義。
二、 首先我要介紹一下關於甲狀腺疾病，然後再講一下妊娠期甲狀腺功能正常爲什麼對母胎的預後都是非常重要的。如果妊娠期間發生甲減或者臨牀甲減的話會出現什麼樣的不良妊娠結局，這樣我們就可以理解對孕婦進行甲狀腺功能篩查的一個必要性。因爲協和醫院有一個很強大的內分泌科，所以這麼多年來，我們就經常可以碰到甲狀腺功能異常合併妊娠的婦女，她也是內分泌疾病合併妊娠裏面除了糖尿病以外第二常見的內分泌性疾病合併妊娠。
三、 總的來說，甲狀腺疾病的特點就是它進程非常的緩慢，這是第一。第二一個就是它所有的症狀都不特異、不明顯，因此就不太容易引起患者的重視。而且也容易被臨牀醫生誤認爲其他的疾病，比如說高脂血症、絕經、月經不調或者是比較抑鬱，一般不管是病人還有醫生都不太容易想到是她甲狀腺的功能不正常。
四、 可是實際上甲狀腺功能影響了全身的各個臟器，那麼甲狀腺疾病對全身的器官也有廣泛的影響，包括大腦、中樞神經系統、消化系統、心血管系統，特別是和我們相關的生殖系統。
五、 在懷孕期間，甲狀腺疾病史比較常見的，至少不像我們想的那麼少見。大家都知道，在懷孕5-6周的時候，就可以在胎兒的體液裏面發現母親的甲狀腺激素，大家知道胎兒的甲狀腺功能是從六週開始發育，到十週的時候就基本上具備了初步的形態，十二週就開始有了自主的分泌功能，一直到二十週的時候已經完全建立了它的下行腦垂體的軸，那麼母親甲狀腺的激素這個水平對於胎兒的生長髮育在整個懷孕過程中也都是非常重要的，如果要是母親的甲狀腺功能減退，對於母親和胎兒都會產生比較嚴重的不良的影響。那麼目前近幾年來，所謂的亞臨牀甲減，就是說它的甲狀腺激素的水平還能維持在一個正常的水平，可是它的促甲狀腺激素水平不正常，對於母胎結局的影響受到產科臨牀一個比較廣泛的關注。
六、 剛纔我們雅培的總監介紹了一張幻燈片，這張幻燈片還是做的很好，就是自身免疫性的甲狀腺疾病的一個演變的過程。首先我們剛纔說了甲狀腺疾病的它的發生的過程是一個緩慢的、長期的過程，而且它有明顯的家族傾向和遺傳傾向，所以當一個人他自身的免疫性的過程被激活的時候，它有一個表現，就是它的甲狀腺的過氧化物酶的抗體就升高，這個是出現的第一個病理性的徵兆，這個TBO抗體升高的時候，它就會造成TSH在正常水平裏面逐步的上升，每年上升的比例大概是5%的水平，由於它抗體的升高消耗了甲狀腺的功能，所以TSH就要代償，所以它每年上升5%左右，一直到很長的時間後，年齡很長的一個病程以後，終於它甲狀腺激素的水平就不正常了，這個時候臨牀的甲狀腺功能減退才表現出來，所以現在大家的共識就是認爲甲狀腺過氧化物酶抗體的出現是甲狀腺早期的一個很重要的指標。
七、 那麼甲狀腺自身抗體的流行在男性和女性裏面有很大的區別，男性差不多是女性一半的樣子，而且就是說在男性裏面它四十歲以後就不再升高，可是女性它是隨着年齡逐年的增加，那麼在生育年齡的婦女裏面，它差不多可以佔到15-20%。
八、 那剛纔我說甲狀腺的疾病很不容易被病人本身和醫生所認識，那實際上甲狀腺病在妊娠婦女當中就更容易被忽略，原因就是甲狀腺疾病一些臨牀的表現和妊娠反應非常接近，比如說特別愛睡覺、老覺得累、噁心、體重增加、皮膚，毛髮,指甲的一些改變、便祕、頭暈、情緒波動等等，這些都很難去和懷孕期間的一些生理改變來鑑別，所以懷孕期間對於甲減的診斷至關重要，可是它的症狀又這麼不典型，就是表現出來的這些症狀患者也會把它認爲是妊娠期一些生理的反應。所以我們就希望能夠找到一個好的妊娠期間能夠評價孕婦甲狀腺功能的實驗室的指標。
九、 那麼當然首先我們就考慮到TSH，那麼TSH的正常值怎麼來看呢？過去這幾年裏面，大家對TSH正常值的定義的看法有了一定的改變，那正常人羣的TSH值可以是從0.4mul/L單位到4.0mul/L單位。但是95%的甲狀腺功能真正正常的健康人是在2.54mul/L單位左右，那麼如果他的甲狀腺TSH的值有了改變的時候，我們就要考慮不同的問題，比如說它在正常範圍裏特別低和特別高，都會提示有哪些問題，這個是我們現在關注的一個課題，但是我們更關注的就是說懷孕期間孕婦的內分泌的水平，激素的水平會有很多的變化，那麼我們確實需要一個懷孕期間在妊娠的不同階段（早中晚期妊娠）的孕婦的甲狀腺激素水平的正常範圍。
十、 那麼最近有人已經做出來妊娠期TSH的參考值，那麼從這個參考值上面大家可以看，就是說這兩個虛線是我們按照非妊娠期正常範圍畫出來的界線，就是從0.4-4.0，可是如果我們去看一下孕婦在不同妊娠時期的的正常範圍，我們就會發現在早期妊娠，在10-12周以前，TSH的水平是下降的，這個主要是因爲HCG它的結構和TSH非常的像，HCG上升的時候，TSH是下降的，然後它在一個相對穩定的臺階裏面一直到妊娠晚期32周以後，它又開始了上升，那麼如果在妊娠的不同階段，我們都用0.4-4.0這樣一個正常範圍的話，那麼就會有28%的孕婦它實際當中它的TSH是高了，高出了孕婦的正常水平，可是在非妊娠期的正常水平之內，我們就會把它誤診爲正常，同時在早期妊娠的二十週以前，會有11%左右的TSH在孕婦水平它是正常的，可是按正常的水準它是比較低的，我們會把一些TSH正常的孕婦誤診成爲異常，所以這個是非常值得我們關注的。
十一、 那麼妊娠期甲狀腺功能減退和那些妊娠不良結局相關呢？
十二、 首先就是說它確實是相關的，如果妊娠期孕婦的甲狀腺功能減退，它的TSH就會升高，首先它就會在最早期，就是6-8周的時候影響胎兒神經系統的發育，這樣就會使得孩子出生以後智商降低。同時它也增加了流產，胎盤早剝和胎兒死亡的風險。如果要是TBO抗體陽性的話，它會增加流產，特別是產後甲狀腺炎的發病率。
十三、 那麼妊娠期甲狀腺功能減退和隨後出生以後的兒童神經生理髮育有一個比較有名的研究，這個研究它就是希望能夠明確妊娠期間沒有發現的或者發現了以後沒有經過充分治療的一些甲狀腺功能不全是不是會引起它後代的低智商。它的設計就是測定25，216名孕婦在懷孕第十七週的時候收集的血清標本當中的TSH的值。對於TSH升高的女性進行了追蹤的調查，對她生的後代在8-9歲的時候進行了15項和智力、注意力、語言、閱讀能力、學習成績和視覺運動能力相關的測試。
十四、 測試的結果是這樣子的：對照組的兒童（智商≤85）只佔5%，可是沒有經過治療的甲減的母親生的後代可以高達19%，如果懷孕期間發現了甲減，同時接受了有效治療的甲減的母親，他麼所生的後代智商的水平，智商≤85的百分比和對照組是沒有顯著差異的，所以說明如果它的甲狀腺功能減退的孕婦是會影響後代的智商，但是如果能夠經過有效的治療，它是可以避免的。
十五、 另外一項研究就是孕婦亞臨牀甲減和妊娠結局的關係。這個主要是評價TSH升高，但是FT4正常的女性當中的妊娠的結局，這就是我們說的比較典型的亞臨牀甲減，就是它TSH升高，可是它的甲狀腺激素的水平是正常的。那麼25，756名孕婦裏面進行了甲狀腺功能的篩查，並且分娩單胎的嬰兒。其中17，928例是在二十週以前接受了產前的檢查。這個TSH＞相應孕周的第97.5百分位數的，而且它FT4的水平＞0.68ng/dl被認爲是亞臨牀甲減。和相應孕周的TSH水平正常就是在5th-95 th百分位數之間的這些孕婦來進行比較。
十六、 比較的結果就是說在接受檢查人羣裏，亞臨牀甲減的發生率是2.3%，如果亞臨牀甲減她的母嬰不良的結局確實比對照組要增加的，其中有顯著差異的包括早產、胎盤早剝，那麼胎兒的不良結局有顯著差異的是出生以後需要進入NICU的比例和ARDS的發生率有顯著差異。
十七、 另外一項比較著名的研究就是收集了1990年以來將近20年的病例對照研究，8個前瞻性的研究，一共18個研究的薈萃分析甲狀腺抗體陽性和流產之間的關係，它得出來的結論就是甲狀腺抗體如果陽性的話，它和流產是有着明確的關聯的。
十八、 那麼如果甲狀腺抗體是陽性的時候，我們對它進行及時的干預能不能改變妊娠結局呢？所以就有一項研究就是說來研究患自身甲狀腺免疫甲狀腺疾病但甲狀腺功能正常的孕婦如果用甲狀腺素治療，可不可以降低妊娠期併發症的發生率。那麼它就是對984名婦女進行了前瞻性的研究，主要是測定甲狀腺的TSH、TB0-Ab和FT4。他把TB0-Ab陽性的婦女分成對照組和治療組，來評價產科併發症發病的比例和干預的結果。
十九、 那麼大家看出來如果是TB0-Ab陽性沒有經過治療的話，流產的比例差不多是13%左右。對照組TB0-Ab是陰性的這一組差不多是3%。但是如果TB0-Ab陽性及時的進行了甲狀腺的補充的時候，它的流產率和TB0-Ab陰性是接近的。
二十、 同樣的結果也出現在早產的預防上，那麼如果是TB0-Ab陽性沒有干預的話呢，早產的發生率可以高達20%以上。如果TB0-Ab陽性進行了干預，它的早產的比例接近甚至於比TB0-Ab陰性的婦女發生率還要低。
二十一、 因此我們就引發下面一個問題，就是說我們應不應該對孕婦進行甲狀腺功能減退的篩查。
二十二、 2007年美國的內分泌協會發表了最新的實踐指南，對於妊娠期和產後甲狀腺功能不全的辦法，咱們中國中華內分泌分會2008年也有一個妊娠期甲狀腺功能異常的指導的治療的指南，它分成甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和產後甲狀腺炎的三個部分，基本上是以臨牀實踐指南爲依據制定的。
二十三、 那麼內分泌協會推薦就是說對於一些高危人羣應該進行甲狀腺功能的篩查，高危人羣最主要的是有甲狀腺功能異常或者是有甲狀腺手術歷史的孕婦，如婦女，或者是有甲狀腺疾病的家族史，或者本人有甲狀腺腫，或者是已知甲狀腺抗體是陽性的，或者是有可能和甲狀腺功能不全相關的一些臨牀症狀，比如貧血、膽固醇升高、低鈉血癥等等。另外就是Ⅰ型糖尿病，或者是其他自身的免疫性疾病，還有不孕，或者以前頭部或者頸部有過放療的歷史，或者是有流產或者早產的歷史。這些高危人羣在妊娠前或妊娠期，應該進行甲狀腺功能的篩查。
二十四、 那麼篩查的效果究竟怎麼樣呢所以又有一個比較好的研究就是它來評價針對高危人羣尋找病例的方法在妊娠早期，篩查出甲狀腺功能不全的結果，他做了一個單中心隊列的研究，前瞻性的測定了1560名婦女在早孕期的TSH、FT4和FT3的水平。而且在差不多80%的孕婦當中進行了TBO-Ab的測定，之後來評價普通病例和篩查之間的效果。
二十五、 那麼它檢查出來TSH上升的危險因子，第一個最重要的危險因子就是個人有甲狀腺疾病的歷史。第二個重要的高危因素就是TBO-Ab陽性。其次就是有自身免疫性的其他疾病，或者是有甲狀腺疾病的家族史。另外和人羣的種族無關，其中在南亞的人羣裏面發生率是最高的，那麼我們中國作爲亞洲人羣的發生率怎麼樣呢？現在還沒有一個可靠的數據。
二十六、 那麼結果就是說高危女性她在妊娠早期患甲減的危險性比正常人羣要高六倍以上，可是如果我們僅僅只對高危以上人羣進行篩查的話呢，會漏掉大概1/3左右的甲減的患者，因此就有人提出來就說：大家都知道，如果妊娠期發生甲減的話，它的潛在的風險是非常明顯的，可是它診斷和干預的方法是非常成熟的。那麼在這種情況下，我們是不是應該考慮開展全面的篩查，因爲如果要讓孕婦的甲狀腺疾病漏診，要漏掉1/3呢，這個不能被現代的醫學所接受。所以美國的內分泌協會是贊成開展篩查的。
二十七、 因此就提出了一些共識性的建議，就是說：希望對妊娠中的婦女和計劃妊娠的婦女來進行甲狀腺功能的篩查，贊成對出現症狀的或者是出現某些跡象的提示可能患有甲狀腺疾病的病例進行積極的處理，但是這裏面也是基於要補充甲狀腺素，它是安全的，因爲在FDA的分類上，它是A級，在妊娠前或者妊娠後的，就是說在懷孕之前或者是在懷孕的最初的三個月裏面，用血清TSH和TBO-Ab檢測的方法來篩查有沒有甲狀腺功能的異常，對於發現輕度的甲減，和有可能有這種產後甲狀腺炎發生的風險是非常非常重要和有意義的。
二十八、 那麼推薦的對孕婦甲狀腺功能評估的可能的診斷流程，推薦了兩項篩查的指標，兩項篩查指標是TSH和TBO-Ab,如果TSH和TBO-Ab都正常，那麼就不要採取其他的措施，然後就在整個妊娠期就是常規的產前檢查。如果要是TBO-Ab是陽性，可是TSH處於一個嚴格意義的正常，就是說TSH＜2uIU/ml的時候，在懷孕六個月的時候測定TSH的水平和產後六個月和九個月之內的血清，TSH的水平如果正常，它就沒有這方面的問題。但是如果要是TBO-Ab陽性，那它就出現了兩個風險：一個它有高風險發生產後的甲狀腺炎，還有一個就是它亞臨牀甲減的發生率的風險就增加，所以我們就把它分爲TBO-Ab陽性，可是TSH在2-4mIU/ml的水平，這個裏面的時候，如果來測定它FT4的水平，如果它要是低於正常值的話，我們就要考慮是不是要給她補充甲狀腺素，而且在產後的六個月和九個月都要檢測它TSH的水平。如果它要是TSH不正常，不管它的TBO-Ab是陰性還是陽性，我們都要進一步的檢測FT4，同時也要做超聲檢測她的甲狀腺，很可能馬上就要開始甲狀腺激素補充的治療，同時要做嚴密的產後監測。
二十九、 總之就是說希望通過這個短短的介紹，告訴大家就是育齡婦女她甲狀腺功能不全是一個比較常見的問題，不像我們想象的那麼少。母親的甲狀腺功能正常對於母胎的健康都是非常重要的。如果母親的甲狀腺功能不正常，它會和像早產、流產、胎盤早剝、胎兒的肺發育不全等等這些不良妊娠結局相關。TSH和TBO-Ab是母親甲狀腺功能狀態的重要的指標。那麼目前的指南是建議在高危人羣中篩查來尋找病例，可是這種做法有可能會遺漏掉相當數量的甲狀腺功能不全的患者。那麼我們在新的數據的提示下，知道如果及早發現及時干預，是可以改善妊娠不良結局的，但是還需要進一步的前瞻性的研究加以證實。
