根據上述病史、症狀、視功能及檢眼鏡檢查所見，診斷並無太大困難。但應與一些先天性或後天性脈絡膜視網膜炎症後的繼發性視網膜色素變性加以鑑別。
先天性梅毒和孕婦在妊娠第三個月患風疹(rubella)後引起的胎兒眼底病變，眼底所見與本病幾乎完全相同;ERG、EOG、視野等視功能檢查結果也難以區分。只有在確定患兒的父母血清梅毒反應陰性及母親患孕早期無風疹病史後，才能診斷爲原發性視網膜色素變性。有時還需作較長時間的`隨訪觀察。先天性繼發性視網膜色素變性通常在出生後即已存在，病情靜止。
後天性梅毒和某些急性傳染病(如天花、麻疹、猩紅熱、流行性腮腺炎等)，均可發生脈絡膜視網膜炎，炎症消退後的眼底改變有時與原發性視網膜色素變性類似。應通過病史、血清學檢查，眼底改變(色素斑大且位置較深，形態不規則呈非骨細胞樣，有脈絡膜視網膜萎縮斑，視乳頭灰白色不是蠟黃色)及夜盲程度較輕及靜止等方面予以鑑別醫。
